Sci Adv︱美国药物依赖研究所席正雄团队发现运动奖赏新机制

撰文︱贺毅

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

大脑的奖赏系统是一把双刃剑，在物种进化的漫长过程中，自然奖赏效应带来的愉悦体验支持着个体进行各种趋利避害的选择[1-4]，然而，奖赏系统也会被各种成瘾物质所“劫持”和重塑，驱使个体出现难以克制和摆脱的成瘾行为，成为困扰人类精神健康的社会难题。

美国国立药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse，NIDA）是研究神经奖赏机制和药物成瘾的权威学术机构。2022年9月2日，学术杂志Science Advances刊登了NIDA的席正雄研究员带领的研究团队在运动奖赏和药物成瘾研究领域的一项新发现，文章题为“A red nucleus-VTA glutamate pathway underlies exercise reward and the therapeutic effect of exercise on cocaine use”。该研究发现这条由中脑红核（Red Nucleus，RN）到腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）的谷氨酸神经通路，在功能上与多巴胺运动奖赏密切相关，刷新了已有的对运动核团RN和奖赏脑区VTA结构和功能联系的认识，也为运动是如何产生对抗药物成瘾的治疗作用提供了一项新的参考机制。

位于中脑的RN和VTA是两个紧邻的神经核团。运动通路红核脊髓束源自RN，并交叉下行穿越对侧VTA区域下行至脊髓，VTA的多巴胺细胞在奖赏和成瘾中扮演着重要的角色，这二者之间有无功能上的联系人们一直知之甚少。该研究团队在观察滚轮跑步（wheel-running）诱导小鼠脑内c-fos表达的实验中，意外发现，相比于其它脑区和对照组小鼠 (图1 G)，位于运动小鼠VTA上方的RN区域c-fos表达明显增强（图1 E, F），说明RN的神经元在跑步过程中被激活，这可能和VTA及运动奖赏的行为有关。

图1  跑步诱导c-fos在双侧红核的表达

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

为证明该假说， 该课题组应用了神经纤维逆行示踪技术研究RN和VTA之间是否存在结构上的联系。发现微量注射逆行示踪剂（Fluoro-Gold, Retro-Beads）在一侧VTA，示踪剂可逆行转运至对侧RN神经元（图2A-C），说明RN神经元与VTA之间存在神经纤维上的联系；用神经标志物Vglut2加以鉴定，发现该RN-VTA投射神经元为谷氨酸能神经元，并且和跑步后激活的 c-fos有共表达（图2C, E）。在接下来的光遗传学和电生理实验中，发现选择性地兴奋RN谷氨酸神经元，可在VTA多巴胺细胞记录到兴奋性突触后电流（EPSC）（图3），进一步验证了RN谷氨酸神经元可投射到VTA多巴胺神经元。

图2  VTA接受对侧部分RN谷氨酸神经元的投射

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

图3  VTA的多巴胺细胞和RN谷氨酸神经元存在突触联系

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

为了明确RN-VTA神经通路的功能，研究人员引入了研究奖赏效应中最常用的行为学模型 – 条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）和颅内自身刺激 （intracranial self-stimulation，ICSS） 实验，通过兴奋性光敏感通道蛋白（ChR2）选择性地激活RN-VTA神经通路，发现兴奋该通路能够使动物产生相应的位置偏爱（即CPP），并主动按压踏板获得光刺激奖赏效应（即ICSS反应）（图4）。此外，应用抑制性光敏感蛋白（NpHR）选择性地抑制RN-VTA神经通路中的谷氨酸或者多巴胺能神经元，显著降低小鼠的滚轮跑步行为（图5）。该发现表明运动激活了RN-VTA谷氨酸通路，从而兴奋了VTA多巴胺能神经元， 产生了运动奖赏效应。

图4  光刺激兴奋RN-VTA通路产生奖赏效应

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

图5  抑制RN-VTA通路降低运动奖赏

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

既然新发现的神经通路RN-VTA和运动奖赏密切相关，那么直接刺激该通路是否改变和影响药物奖赏有关的行为呢？以滚轮跑步为模型研究运动是否具有抑制药物成瘾的作用已有较多报道；同样地，Science Advances的这篇文章也在小鼠模型中观察到了类似效应，并且这种运动降低可卡因摄入的作用在雌性小鼠中更为明显（图6）。

图6  跑步抑制小鼠可卡因摄入

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

研究组继续利用小鼠可卡因自身给药的行为模型，将光敏通道蛋白 (ChR2)分别表达在转基因小鼠RN的谷氨酸神经元和VTA多巴胺神经元上，发现光刺激该神经元产生与滚轮跑步一样减少可卡因摄入的效应（图7）。该发现进一步证实兴奋RN-VTA谷氨酸神经回路产生的奖赏效应可部分替代药物产生的奖赏效应，从而降低可卡因的摄入量。

图7  兴奋RN-VTA神经回路抑制小鼠可卡因摄入

（图源：He Y, et al., Sci Adv, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，这篇文章在一个经典运动下行神经通路 - 红核脊髓束的起点脑区红核（RN）和脑内奖赏系统重要神经核团腹侧被盖区（VTA）之间，发现了未被以往研究关注到的结构和功能的紧密联系，为神经递质多巴胺是如何介导运动奖赏效应提供了一个新的诠释；同时，借助运动兴奋RN-VTA 神经元产生抑制药物依赖与成瘾的效应，揭示了运动是如何产生抑制药物依赖与成瘾作用的神经生物学机制。由于运动能够对神经系统产生广泛的调节效应，例如还能调节内源性大麻素、内源性鸦片样肽等神经递质的释放，所以对于运动如何兴奋多巴胺神经元和产生抑制药物成瘾的作用还只是一个开端，后续的研究不但可以拓展到其他神经递质的调节，还可延伸至运动对抑郁症、焦虑症等精神疾病干预机制的研究。期待未来能在以这个切入点为导向的研究中，出现更多启发性的研究成果，提高人们对运动调节身心健康的重视和认识。

原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.abo1440

 第一作者: 贺毅，通迅作者: 席正雄

（照片提供自：席正雄团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

席正雄研究员于1984年毕业于武汉大学医学院。1995年赴日本久留米大学进修。次年赴美，于2000年获威斯康辛医学院神经科学专业博士学位。2000～2002年在南卡罗来拉医科大学做博士后研究。2002年被美国国家卫生研究院药物依赖所聘为研究员至今。现为该所成瘾生物学实验室主任。30多年来一直从事药物依赖与成瘾的实验研究。重点研究方向与途径是通过建立并应用多种转基因的大鼠或者小鼠及成瘾动物模型，研究大麻是否具有成瘾性，大麻素作用的受体，以及大麻受体兴奋剂或抑制剂是否具有拮抗药物奖赏与成瘾的效应，从而探索其是否可用为一种安全有效的大麻类药物用于治疗药物依赖与成瘾的实验研究。共发表SCI收录学术论文150多篇，被引用近万次， 包括十多篇论文发表于 Cell Reports， Nature Neuroscience， Nature Nanotechnology，Neuron, Science Advances, PNAS, Molecular Psychiatry, Translational Psychiatry, 和 The Journal of Neuroscience等学术杂志。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] S. Brené, A. Bjørnebekk, E. Aberg, A. A. Mathé, L. Olson, M. Werme, Running is rewarding and antidepressive. Physiol. Behav. 92, 136–140 (2007).

[2] M. N. Janal, E. W. Colt, W. C. Clark, M. Glusman, Pain sensitivity, mood and plasma endocrine levels in man following long-distance running: Effects of naloxone. Pain 19, 13–25 (1984).

[3] B. N. Greenwood, T. E. Foley, T. V. Le, P. V. Strong, A. B. Loughridge, H. E. W. Day, M. Fleshner, Long-term voluntary wheel running is rewarding and produces plasticity in the mesolimbic reward pathway. Behav.

[4] W. J. Lynch, A. M. Robinson, J. Abel, M. A. Smith, Exercise as a prevention for substance use disorder: A review of sex differences and neurobiological mechanisms. Curr. Addict. Rep. 4, 455–466 (2017).

本文完